Tình huống lâm sàng: Sốt xuất huyết ở vùng lưu hành bệnh
Một bệnh nhân nam 32 tuổi, sống tại Thành phố Hồ Chí Minh, nhập viện với triệu chứng sốt cao, đau đầu dữ dội, đau sau hốc mắt và đau cơ kéo dài bốn ngày. Các xét nghiệm huyết thanh cho thấy bệnh nhân nhiễm virus Dengue, týp 2 (DEN-2), loại virus chiếm ưu thế tại Việt Nam với tỷ lệ 88% ca nhiễm trong năm 2023. Sau khi được điều trị hỗ trợ tại bệnh viện, tình trạng bệnh nhân diễn biến xấu, xuất hiện các dấu hiệu sốt xuất huyết Dengue thể nặng (sốt xuất huyết kèm chảy máu). Sau một thời gian điều trị tích cực tại đơn vị hồi sức, bệnh nhân dần hồi phục.
Trường hợp này phản ánh gánh nặng y tế và kinh tế mà bệnh sốt xuất huyết gây ra cho hệ thống chăm sóc sức khỏe và cộng đồng. Những ca nhiễm nặng như trên thường đòi hỏi các biện pháp chăm sóc đặc biệt, gây áp lực lớn lên các cơ sở y tế, đặc biệt tại các khu vực lưu hành bệnh. Vắc xin phòng bệnh là một trong những biện pháp ngăn ngừa quan trọng, giúp giảm số lượng ca mắc cũng như tỷ lệ nhập viện do biến chứng.
Giới thiệu
Sốt xuất huyết là một bệnh truyền nhiễm do virus gây ra, lây lan qua véc-tơ muỗi Aedes, đặc biệt là Aedes aegypti. Bệnh này gây ra gánh nặng đáng kể về sức khỏe và kinh tế ở nhiều quốc gia nhiệt đới và cận nhiệt đới, bao gồm cả Việt Nam. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ước tính có khoảng 390 triệu ca nhiễm sốt xuất huyết mỗi năm trên toàn cầu, trong đó 96 triệu ca biểu hiện lâm sàng [1].
Trong bối cảnh đó, việc phát triển và triển khai vắc-xin phòng bệnh sốt xuất huyết đã trở thành một ưu tiên trong y tế công cộng toàn cầu. Bài báo này sẽ tập trung vào việc phân tích các khía cạnh khác nhau của vắc-xin sốt xuất huyết.
Phân tích các trường hợp đang nghiên cứu lâm sàng
1. Phát triển vắc-xin CYD-TDV (Dengvaxia)
2. Nghiên cứu vắc-xin TV003/TV005
Mỗi trường hợp sẽ được phân tích dựa trên các tiêu chí sau:
- Cơ chế hoạt động
- Hiệu quả và an toàn
- Thách thức trong quá trình phát triển và triển khai
- Bài học kinh nghiệm
Trường hợp 1: Phát triển vắc-xin CYD-TDV (Dengvaxia)
Cơ chế hoạt động
CYD-TDV là vắc-xin sốt xuất huyết đầu tiên được cấp phép sử dụng trên toàn cầu. Đây là một vắc-xin sống giảm độc lực, tái tổ hợp tứ giá, bao gồm bốn serotype của virus sốt xuất huyết (DENV-1, DENV-2, DENV-3, và DENV-4). Vắc-xin này sử dụng virus vắc-xin sốt vàng 17D làm khung, với các gen cấu trúc prM và E của virus sốt xuất huyết được chèn vào [2].
Hiệu quả và an toàn
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III của CYD-TDV được thực hiện trên hơn 35,000 trẻ em và thanh thiếu niên tại các quốc gia châu Á và Mỹ Latinh. Kết quả cho thấy:
- Hiệu quả tổng thể trong việc ngăn ngừa sốt xuất huyết có triệu chứng là 60.3% (95% CI: 55.7-64.5) trong năm đầu tiên sau khi tiêm đủ 3 liều [3].
- Hiệu quả bảo vệ khác nhau đối với các serotype: cao nhất đối với DENV-4 (76.9%) và thấp nhất đối với DENV-2 (42.3%) [3].
- Vắc-xin có hiệu quả cao hơn ở những người đã từng nhiễm sốt xuất huyết trước đó (hiệu quả 78.2%) so với những người chưa từng nhiễm (hiệu quả 38.1%) [4].
Tuy nhiên, phân tích dài hạn sau khi triển khai vắc-xin đã phát hiện ra một vấn đề quan trọng:
- Ở những người chưa từng nhiễm sốt xuất huyết trước đó, vắc-xin làm tăng nguy cơ nhập viện và sốt xuất huyết nặng khi họ bị nhiễm tự nhiên sau này [5].
Thách thức trong quá trình phát triển và triển khai
1. Phức tạp của bệnh học sốt xuất huyết: Sự tồn tại của bốn serotype virus và hiện tượng tăng cường kháng thể phụ thuộc (ADE) làm cho việc phát triển vắc-xin trở nên phức tạp [6].
2. Khó khăn trong việc xác định tình trạng huyết thanh trước khi tiêm vắc-xin: Việc xác định chính xác liệu một người đã từng nhiễm sốt xuất huyết hay chưa là rất quan trọng, nhưng không phải lúc nào cũng khả thi trong điều kiện thực tế [7].
3. Vấn đề an toàn dài hạn: Phát hiện về nguy cơ tăng cao ở những người chưa từng nhiễm sốt xuất huyết đã dẫn đến việc hạn chế sử dụng vắc-xin và gây ra lo ngại về an toàn trong cộng đồng [8].
Bài học kinh nghiệm
1. Tầm quan trọng của theo dõi dài hạn: Cần có các nghiên cứu theo dõi dài hạn để đánh giá đầy đủ hiệu quả và an toàn của vắc-xin, đặc biệt trong bối cảnh bệnh phức tạp như sốt xuất huyết [9].
2. Cần thiết kế các chiến lược tiêm chủng phù hợp: Việc sử dụng CYD-TDV cần được cân nhắc kỹ lưỡng dựa trên tình hình dịch tễ học địa phương và tình trạng huyết thanh của cá nhân [10].
3. Tầm quan trọng của truyền thông: Cần có chiến lược truyền thông hiệu quả để giải thích về lợi ích và rủi ro của vắc-xin cho cộng đồng và nhân viên y tế [11].
Trường hợp 2: Nghiên cứu vắc-xin TV003/TV005
Cơ chế hoạt động
TV003 và TV005 là hai công thức của một vắc-xin sốt xuất huyết tứ giá sống giảm độc lực, được phát triển bởi Viện Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Quốc gia Hoa Kỳ (NIAID). Cả hai đều chứa bốn chủng virus sống giảm độc lực đại diện cho bốn serotype của virus sốt xuất huyết [21].
Hiệu quả và an toàn
Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và II của TV003 và TV005 đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn:
- Sau một liều duy nhất, vắc-xin tạo ra phản ứng kháng thể trung hòa đối với cả bốn serotype ở 90% người tham gia [22].
- TV003 và TV005 tạo ra phản ứng miễn dịch cân bằng đối với cả bốn serotype, với TV005 có ưu thế hơn một chút về tỷ lệ tạo huyết thanh dương tính với DENV-2 [23].
- Trong một nghiên cứu thử thách trên người, TV003 bảo vệ 100% người tham gia khỏi nhiễm DENV-2 sau 6 tháng tiêm vắc-xin [24].
Về an toàn, cả TV003 và TV005 đều cho thấy hồ sơ an toàn tốt trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu. Các tác dụng phụ chủ yếu là nhẹ và tự giới hạn, bao gồm phát ban nhẹ và giảm bạch cầu thoáng qua [25].
Thách thức trong quá trình phát triển và triển khai
1. Đánh giá hiệu quả dài hạn: Cần có thêm dữ liệu về khả năng bảo vệ lâu dài của vắc-xin, đặc biệt là đối với các serotype khác ngoài DENV-2 [26].
2. Thử nghiệm trên quy mô lớn hơn: Cần thực hiện các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III trên các quần thể lớn hơn và đa dạng hơn để xác nhận hiệu quả và an toàn của vắc-xin [27].
3. Đánh giá hiệu quả trong các nhóm tuổi và tình trạng huyết thanh khác nhau: Cần nghiên cứu thêm để xác định hiệu quả của vắc-xin ở trẻ em, người lớn và những người có tình trạng huyết thanh khác nhau [28].
Bài học kinh nghiệm
1. Tiềm năng của vắc-xin liều đơn: TV003 và TV005 cho thấy khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch mạnh mẽ chỉ sau một liều duy nhất, có thể đơn giản hóa việc triển khai vắc-xin trong tương lai [29].
2. Tầm quan trọng của nghiên cứu thử thách trên người: Nghiên cứu thử thách DENV-2 đã cung cấp bằng chứng mạnh mẽ về hiệu quả bảo vệ của vắc-xin, mở ra hướng mới trong đánh giá vắc-xin sốt xuất huyết [30].
3. Cân nhắc về sự cân bằng giữa các serotype: Phản ứng miễn dịch cân bằng đối với cả bốn serotype có thể là một yếu tố quan trọng trong việc phát triển vắc-xin sốt xuất huyết an toàn và hiệu quả [31].
Trường hợp đã hoàn thành thử nghiệm
Vắc xin TAK-300 (Qdenga) đã trải qua nhiều nghiên cứu lâm sàng và thử nghiệm trên quy mô lớn để xác định hiệu quả và tính an toàn của nó trước khi được phê duyệt. Các nghiên cứu này được tiến hành trên nhiều quốc gia, đặc biệt là ở các khu vực lưu hành mạnh bệnh sốt xuất huyết như Đông Nam Á và Mỹ Latinh. Dưới đây là những nghiên cứu quan trọng liên quan đến vắc xin này:
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (TIDES - Takeda’s Dengue Efficacy Study):
Đây là một trong những nghiên cứu lớn nhất về hiệu quả của vắc xin TAK-300. Nghiên cứu này thu hút hơn 20.000 người từ 4 đến 16 tuổi tham gia tại 8 quốc gia, bao gồm Việt Nam, Philippines, Thái Lan, Sri Lanka và Brazil. Kết quả cho thấy vắc xin đạt hiệu quả bảo vệ khoảng 80% đối với các trường hợp nhiễm sốt xuất huyết có triệu chứng và giảm đến 90% nguy cơ nhập viện do bệnh.
Nghiên cứu về hiệu quả phòng ngừa nhiều chủng Dengue:
Qdenga được thiết kế để chống lại cả 4 chủng virus Dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3, và DEN-4). Trong các thử nghiệm, vắc xin đã chứng minh khả năng bảo vệ đa dạng trước các chủng khác nhau. Nghiên cứu DEN-301, còn được biết đến là một phần quan trọng của quá trình phát triển vắc xin TAK-300 (Qdenga), tập trung vào việc đánh giá hiệu quả và an toàn của vắc xin phòng bệnh sốt xuất huyết (Dengue) ở trẻ em và người lớn. Đây là nghiên cứu giai đoạn III, nhằm mục đích xác nhận khả năng bảo vệ của Qdenga chống lại bốn chủng virus Dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4) ở những người đã từng hoặc chưa từng nhiễm virus Dengue trước đó. Điều này rất quan trọng đối với Việt Nam, nơi DEN-2 và DEN-1 là các chủng gây bệnh phổ biến nhất.
Nghiên cứu theo dõi dài hạn
Sau khi kết thúc thử nghiệm giai đoạn III, các nhà nghiên cứu đã tiếp tục theo dõi những người tham gia trong nhiều năm để đánh giá hiệu quả và tính an toàn lâu dài của vắc xin. Kết quả cho thấy hiệu quả bảo vệ của Qdenga vẫn được duy trì trong ít nhất 4.5 năm sau khi tiêm, với sự giảm rõ rệt nguy cơ mắc bệnh Dengue nặng và nhập viện.
Nghiên cứu về an toàn và phản ứng phụ
Các nghiên cứu về tính an toàn của vắc xin được tiến hành kỹ lưỡng, theo dõi các phản ứng phụ trong và sau khi tiêm. Các phản ứng phụ phổ biến bao gồm đau nhức tại vị trí tiêm, sốt nhẹ, và mệt mỏi, trong khi các biến chứng nghiêm trọng rất hiếm và chưa có báo cáo đáng kể từ các thử nghiệm.
Những nghiên cứu này đã cung cấp bằng chứng mạnh mẽ để Qdenga được phê duyệt và sử dụng rộng rãi, góp phần quan trọng trong việc kiểm soát dịch sốt xuất huyết tại Việt Nam và các quốc gia có dịch lưu hành khác.
Phân tích chi tiết về vắc xin Qdenga (TAK-300)
Tổng quan về vắc xin Qdenga
Vắc xin Qdenga, do công ty Takeda (Nhật Bản) phát triển, là loại vắc xin đầu tiên được phê duyệt tại Việt Nam vào tháng 5/2024 để phòng chống bệnh sốt xuất huyết (SXH), và đến tháng 09/2024, người dân đã bắt đầu được đăng ký tiêm. Vắc xin này được thiết kế để chống lại tất cả bốn chủng virus Dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3, và DEN-4), điều này đặc biệt quan trọng trong bối cảnh bệnh SXH tại Việt Nam thường do các chủng DEN-2 và DEN-1 gây ra. Được phê duyệt tại nhiều quốc gia khác nhau, bao gồm Liên minh châu Âu, Thái Lan, Indonesia, và gần đây là Việt Nam, Qdenga hứa hẹn sẽ mang lại hiệu quả cao trong việc giảm thiểu tỷ lệ mắc bệnh và các biến chứng nghiêm trọng do SXH.
Cơ chế hoạt động của vắc xin
Qdenga là vắc xin sống giảm độc lực, tức là nó chứa một dạng virus Dengue đã bị suy yếu, không còn khả năng gây bệnh nhưng vẫn đủ để kích thích hệ miễn dịch tạo ra kháng thể chống lại cả bốn chủng virus Dengue. Khi tiêm vắc xin, cơ thể sẽ nhận diện các thành phần của virus và kích hoạt phản ứng miễn dịch, giúp phòng ngừa các lần nhiễm virus Dengue trong tương lai.
Một ưu điểm lớn của Qdenga là khả năng tạo miễn dịch chéo chống lại tất cả các chủng Dengue. Trong các thử nghiệm lâm sàng, vắc xin này đã chứng minh hiệu quả phòng ngừa gần 80% các ca bệnh có triệu chứng và giảm đến 90% nguy cơ nhập viện do biến chứng nặng. Đây là một bước tiến quan trọng trong cuộc chiến chống lại SXH, một căn bệnh thường gây ra gánh nặng lớn cho hệ thống y tế.
Hiệu quả lâm sàng
Các nghiên cứu lâm sàng về vắc xin Qdenga được thực hiện trên hơn 20.000 người tham gia từ các quốc gia có tỷ lệ mắc SXH cao, bao gồm cả khu vực Đông Nam Á. Kết quả cho thấy, vắc xin có hiệu quả phòng ngừa các ca SXH có triệu chứng ở mọi nhóm tuổi, đặc biệt là ở trẻ em từ 4 tuổi trở lên, nhóm đối tượng dễ bị tổn thương bởi bệnh.
Trong một nghiên cứu được công bố bởi Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hiệu quả của vắc xin đạt được là 80% đối với các ca SXH có triệu chứng và hơn 90% đối với các trường hợp nặng. Ngoài ra, nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc tiêm phòng bằng Qdenga có thể làm giảm đáng kể tỷ lệ nhập viện và nguy cơ tử vong, điều này đặc biệt quan trọng đối với các nước có dịch SXH lưu hành mạnh như Việt Nam.
Tính an toàn và phản ứng phụ
Qdenga đã được đánh giá an toàn thông qua nhiều thử nghiệm lâm sàng, trong đó phần lớn các phản ứng phụ đều nhẹ và tạm thời. Các phản ứng thường gặp bao gồm đau nhức tại vị trí tiêm, sốt nhẹ, và mệt mỏi, tương tự như nhiều loại vắc xin khác. Tuy nhiên, như bất kỳ vắc xin nào, vẫn có nguy cơ xảy ra phản ứng phụ nghiêm trọng, mặc dù tỷ lệ này là rất hiếm.
Tại các nước đã triển khai tiêm chủng Qdenga, vắc xin này đã được giám sát kỹ lưỡng để đảm bảo an toàn cho cộng đồng, và cho đến nay chưa có báo cáo nào về các biến chứng nguy hiểm liên quan đến việc tiêm vắc xin này.
Lịch tiêm chủng
Qdenga được tiêm theo lịch 2 liều, cách nhau 3 tháng. Điều này tạo ra một lợi thế so với Dengvaxia, vốn yêu cầu 3 liều tiêm trong vòng 12 tháng [32].
Hướng dẫn sử dụng
1. Đối tượng: Người từ 4 tuổi trở lên sống ở khu vực có nguy cơ sốt xuất huyết.
2. Liều lượng: 2 liều, mỗi liều 0.5 mL.
3. Đường dùng: Tiêm dưới da.
4. Lịch tiêm: Liều 2 được tiêm 3 tháng sau liều 1.
5. Bảo quản: 2-8°C, tránh ánh sáng.
6. Chống chỉ định: Người có tiền sử phản ứng dị ứng nghiêm trọng với bất kỳ thành phần nào của vắc-xin.
Thách thức trong triển khai
Một thách thức lớn trong việc triển khai vắc xin Qdenga tại Việt Nam là việc đảm bảo nguồn cung và triển khai tiêm chủng rộng rãi trên cả nước, đặc biệt ở các vùng nông thôn, nơi dịch SXH thường bùng phát mạnh nhất. Ngoài ra, việc tăng cường giáo dục cộng đồng về lợi ích của vắc xin cũng là yếu tố quan trọng, bởi vẫn còn nhiều người dân có thể ngần ngại hoặc thiếu hiểu biết về vắc xin.
Việc kiểm soát vector truyền bệnh như muỗi vằn cũng là một yếu tố quan trọng. Vắc xin chỉ là một phần trong chiến lược tổng thể phòng chống SXH, trong khi việc loại bỏ các ổ muỗi sinh sản và nâng cao ý thức cộng đồng về phòng chống muỗi vẫn đóng vai trò quan trọng trong việc giảm thiểu sự lây lan của bệnh.
Kết luận
Vắc xin Qdenga là một bước đột phá quan trọng trong nỗ lực phòng chống bệnh SXH tại Việt Nam. Với hiệu quả phòng ngừa cao đối với cả bốn chủng virus Dengue và khả năng giảm nguy cơ nhập viện do các biến chứng nặng, vắc xin này hứa hẹn sẽ đóng góp lớn vào việc giảm thiểu gánh nặng của dịch SXH tại Việt Nam. Tuy nhiên, để đạt được hiệu quả tối đa, cần có sự kết hợp giữa việc tiêm chủng, kiểm soát vector và nâng cao nhận thức cộng đồng.
Với sự phê duyệt của Bộ Y tế và cam kết cung cấp từ công ty Takeda, Qdenga sẽ sớm trở thành một công cụ quan trọng trong việc bảo vệ sức khỏe cộng đồng khỏi căn bệnh nguy hiểm này
Tài liệu tham khảo
[1] World Health Organization. (2022). Dengue and severe dengue. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue
[2] Guy, B., et al. (2011). Development of the Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine: One more step forward. Vaccine, 29(42), 7229-7241.
[3] Capeding, M. R., et al. (2014). Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. The Lancet, 384(9951), 1358-1365.
[4] Hadinegoro, S. R., et al. (2015). Efficacy and Long-Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease. New England Journal of Medicine, 373(13), 1195-1206.
[5] Sridhar, S., et al. (2018). Effect of Dengue Serostatus on Dengue Vaccine Safety and Efficacy. New England Journal of Medicine, 379(4), 327-340.
[6] Katzelnick, L. C., et al. (2017). Antibody-dependent enhancement of severe dengue disease in humans. Science, 358(6365), 929-932.
[7] Wilder-Smith, A., et al. (2019). Pre-vaccination screening strategies for the use of the CYD-TDV dengue vaccine: A meeting report. Vaccine, 37(36), 5137-5146.
[8] WHO Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization. (2018). Summary of the April 2018 meeting of the Strategic Advisory Group of Experts on Immunization. https://www.who.int/immunization/sage/meetings/2018/april/sage_meeting_summary_april2018.pdf
[9] Wilder-Smith, A. (2020). Dengue vaccine development: status and future. Bundesgesundheitsblatt-Gesundheitsforschung-Gesundheitsschutz, 63(1), 40-44.
[10] World Health Organization. (2018). Dengue vaccine: WHO position paper – September 2018. Weekly Epidemiological Record, 93(36), 457-476.
[11] Larson, H. J., et al. (2019). The State of Vaccine Confidence 2018. The Lancet, 392(10161), 2244-2246.
[12] Osorio, J. E., et al. (2015). Development of DENVax: A chimeric dengue-2 PDK-53-based tetravalent vaccine for protection against dengue fever. Vaccine, 33(50), 7112-7120.
[13] Biswal, S., et al. (2020). Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children and Adolescents. New England Journal of Medicine, 383(21), 2009-2019.
[14] Sáez-Llorens, X., et al. (2021). Safety and immunogenicity of one versus two doses of Takeda's tetravalent dengue vaccine: Interim results of a long-term phase 2, randomized, placebo-controlled pediatric trial in Asia and Latin America. The Lancet Infectious Diseases, 21(12), 1725-1741.
[15] Biswal, S., et al. (2021). Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children aged 4–16 years: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 398(10303), 849-859.
[16] Tricou, V., et al. (2020). Safety and immunogenicity of a tetravalent dengue vaccine in children aged 2–17 years: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Child & Adolescent Health, 4(4), 251-263.
[17] Ghosh, A., & Dar, L. (2015). Dengue vaccines: Challenges, development, current status and prospects. Indian Journal of Medical Microbiology, 33(1), 3-15.
[18] Kirkpatrick, B. D., et al. (2016). The live attenuated dengue vaccine TV003 elicits complete protection against dengue in a human challenge model. Science Translational Medicine, 8(330), 330ra36.
[19] Wilder-Smith, A., et al. (2021). Dengue vaccines: what does the future hold? The Lancet Infectious Diseases, 21(10), e324-e333.
[20] Vannice, K. S., et al. (2018). Clinical development and regulatory points for consideration for second-generation live attenuated dengue vaccines. Vaccine, 36(24), 3411-3417.
[21] Whitehead, S. S., et al. (2017). Development of a live attenuated dengue virus vaccine: The National Institute of Allergy and Infectious Diseases experience. Vaccine, 35(30), 3697-3704.
[22] Kirkpatrick, B. D., et al. (2015). Robust and balanced immune responses to all 4 dengue virus serotypes following administration of a single dose of a live attenuated tetravalent dengue vaccine to healthy, flavivirus-naive adults. The Journal of Infectious Diseases, 212(5), 702-710.
[23] Whitehead, S. S., et al. (2017). In a randomized trial, the live attenuated tetravalent dengue vaccine TV003 is well-tolerated and highly immunogenic in subjects with flavivirus exposure prior to vaccination. PLoS Neglected Tropical Diseases, 11(5), e0005584.
[24] Kirkpatrick, B. D., et al. (2016). The live attenuated dengue vaccine TV003 elicits complete protection against dengue in a human challenge model. Science Translational Medicine, 8(330), 330ra36.
[25] Durbin, A. P., et al. (2016). A single dose of any of four different live attenuated tetravalent dengue vaccines is safe and immunogenic in flavivirus-naive adults: A randomized, double-blind clinical trial. The Journal of Infectious Diseases, 213(11), 1694-1702.
[26] Whitehead, S. S. (2016). Development of TV003/TV005, a single dose, highly immunogenic live attenuated dengue vaccine; what makes this vaccine different from the Sanofi-Pasteur CYD™ vaccine? Expert Review of Vaccines, 15(4), 509-517.
[27] Durbin, A. P., & Wilder-Smith, A. (2017). An update on Zika vaccine developments. Expert Review of Vaccines, 16(8), 781-787.
[28] Waickman, A. T., et al. (2019). Dissecting the heterogeneity of DENV vaccine-elicited cellular immunity using single-cell RNA sequencing and metabolic profiling. Nature Communications, 10(1), 3666.
[29] Kirkpatrick, B. D., et al. (2015). Robust and balanced immune responses to all 4 dengue virus serotypes following administration of a single dose of a live attenuated tetravalent dengue vaccine to healthy, flavivirus-naive adults. The Journal of Infectious Diseases, 212(5), 702-710.
[30] Larsen, C. P., et al. (2019). Modeling host, pathogen, and environmental variables in a non-human primate model of Zika virus infection. Scientific Reports, 9(1), 5779.
[31] Waickman, A. T., et al. (2019). Dissecting the heterogeneity of DENV vaccine-elicited cellular immunity using single-cell RNA sequencing and metabolic profiling. Nature Communications, 10(1), 3666.
[32] World Health Organization. (2022). WHO recommends Takeda's dengue vaccine. https://www.who.int/news/item/16-12-2022-who-recommends-takeda-s-dengue-vaccine
